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一族の存亡をかけた復讐劇が幕を開ける!ゴールデングローブ賞ほか数々のアワードを受賞し、社会現状を巻き起こし続けるジェットコースターサスペンスのシーズン4!爆破事件から5ヵ月。奇跡的に意識を取り戻したルシウスだが、片脚と記憶を失っていた。家族や過去の功績の一切の記憶を失ったまま、看護師に特別な感情を抱きながらリハビリに努めていた。一方、クッキーは、アンジェロからのプロポーズされるのだが断ってしまう。これをきっかけに、ライオン家とデュボア家の全面戦争が勃発!デュボア家からの壮絶な復讐は、ライオン家を地獄へと突き落としていく・・・。テレンス・ハワードやタラジ・P・ヘンソンなどお馴染みのキャストに加え、シーズン3で“謎の過去を持つ看護師役”で登場したデミ・ムーアが準レギュラーに昇格。さらにブルース・ウィリスの娘ルーマー・ウィリスも引き続き出演しており、デミ・ムーアとの親子共演もみどころ。
看護師のクラウディアは治療の一環としてルシウスを故郷のレストランに連れていくが、ルシウスは黙って店を抜け出してしまう。タリクの殺害容疑で逮捕されたアニカはクッキーに協力を求める。アンドレは会社を立て直すために事業の一部売却を進めるが、クッキーはアンドレに相談せずに新しいプロジェクトを発表する。
リハビリに励むルシウスだったが、記憶は戻らず、家族が自分の過去に触れないことに苛立ちを覚える。クッキーは雑誌の特集で「パワフルな女性100人」の1人に選ばれる。しかし、新しいプロジェクトのために必要な融資を銀行に断られてしまう。落ち込むクッキーに手を差し伸べてくれたのは意外な人物たちだった。
ルシウスは過去の償いとしてクッキーの仕事を手伝うことを提案する。エンパイアで“20 for 20”のオーディションが行われ、クッキーはクラウディアの反対を押し切りルシウスを参加させる。ベラは1歳の誕生日を迎え、盛大なパーティーが開かれる。しかしアンドレにとっては悲しい日でもあった。
ルシウスが記憶喪失であることがマスコミにリークされる。クッキーはそれを逆手に取り、“20 for 20”の宣伝を兼ねて記者たちにルシウスを密着取材させる。ルシウスは音楽を聴くと色が見えることに気づく。アニカがベラの単独親権を求めて訴訟を起こし、再びベラを失うことを恐れたハキームはある決断に至る。
ベラの親権を巡る裁判が開かれ、アンジェロを代理人に立てたアニカ側とハキーム側の一進一退の攻防が続く。裁判に負けてベラを失うことを恐れたハキームは、代理人をクビにして自己弁護することを決意する。アニカへの質問で優位に立ったと思われたが、ダイアナが突然、証人として現れる。
裁判に負けてベラの親権を失ったハキーム。ルシウスはアニカを訪ね、ベラの共同親権に同意したら、ベラを後継者の1人にすると提案する。エンパイアではエディの横暴なやり方や過酷な労働環境にスタッフの不満が爆発。労働組合によるストライキが決行される。ジャマルとウォーレンは互いへの愛を告白するが・・・。
ウォーレンを殴ったジャマルに逮捕状が出され、ルシウスとクッキーはダイアナが次に狙うのはアンドレだと家族に警告する。アンドレは心当たりがないと答えるが、パメラを呼び出し、自分をだましているのかと問いただす。一方、サースティはニューヨーク市警にパメラ・ローズという刑事が存在しないことを突き止める。
薬のせいで精神がおかしくなったアンドレは病院に収容される。ルシウスとクッキーはデュボア家のパーティーに乗り込み、復讐を果たすことを計画。エディはエンパイアを離れることにするが、突然別れた妻が現れ、悪いニュースを知らされる。アンドレを見舞うルシウス。そこに何者かが現れ、ルシウスは意識を失ってしまう。
クラウディアに連れ去られたルシウスは山小屋に監禁されていた。クッキーは2人の居場所を突き止めるが、ルシウスはクッキーの身を案じて「新曲作りに専念したい」と告げる。だがルシウスが奏でた曲は、かつてクッキーが彼のために作った曲だった。アンジェロを殺してしまったジャマルは罪の意識にさいなまれていた。
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爆破事件から5ヵ月。ルシウスは意識を取り戻したが、片方の脚を失い、記憶も失っていた。過去の功績も家族のことも思い出せず、看護師に特別な感情を抱くようになる。クッキーはエンパイア20周年コンサートでルシウスを復帰させようと計画。アンドレは爆破事件の件で自分も捜査対象になっていることを知る。